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总要等到七八十岁、老态初显才开始考虑抗衰的问题？那就晚啦！如果能有一种方法，在中年时期，刚刚开始出现衰老“端倪”的时候就能及时提醒就好了。
近日，深圳大学系统性衰老与干预重点实验室刘宝华教授及其团队在生物学顶刊《Nature》子刊《Nature Communications》上发表了一项研究，将这个“美好愿望”变成了现实：成功构建中年时期即可预测衰老与寿命的实时监测报告系统[1]。
这个实时监测衰老报告系统不仅能监测自然衰老进程，也能监测到病理衰老和疾病风险，我派派今天就要为这个超好用的衰老监测报告系统打call，所有人！关注它！
当然，除了对文献的编译解析，12月17日，在时光派第三届衰老干预论坛中，我们也有幸邀请到了刘宝华老师，在百忙之中抽出宝贵时间为我们讲解这项研究，帮助广大读者深入了解该衰老监测报告系统。可点击文末“阅读原文”报名，深入了解最前沿的抗衰技术。
衰老相关标记很多，但是能被用做衰老标记物的却没有多少。刘宝华教授在“乱花渐欲迷人眼”般的衰老标识中一眼相中了一条开创性的道路：利用Glb1-2A-mCherry（GAC）报告基因构建出衰老检测系统。
Glb1是溶酶体β-半乳糖苷酶的编码基因，而β-半乳糖苷酶也是最常见的衰老标志之一。那为啥不直接选择β-半乳糖苷酶？亦或是经典常用的衰老监测工具p16INK4α？那自然是GAC有自己独特的优势。
No.1
衰老细胞中GAC的表达和其他衰老标识一致
研究者们在体外条件中培养出了一批衰老细胞，它们高表达p16INK4α、p21Wif1和β-半乳糖苷酶等衰老标识，形态体积扩大，充分符合衰老细胞的各种特征。在这些细胞中，研究者们证实了GAC的高表达，不论是转录水平还是翻译水平都和其他衰老标识相一致。
图注：衰老细胞（P8）中，GAC表达（红）与其他衰老标识（绿）相一致
No.2
别的标识能做到的GAC也可以，GAC能做到的别的衰老标识却不行
GAC是基于β-半乳糖苷酶编码基因开发的，却比β-半乳糖苷酶更有优势：
虽然β-半乳糖苷酶在衰老细胞中常见，并能适用于应激诱导衰老（SIS，因为受到外界刺激而衰老）的监测，但是它并不是细胞衰老状态的明确标志物，通常需要额外的标志物来证明[2]；
而经典衰老检测工具p16INK4α也一样，p16INK4α大多适用于复制衰老（因为分裂次数多而衰老）的监测，但并非所有p16INK4α阳性细胞都是衰老细胞，用p16INK4α来判断衰老细胞也需要其他标志物的佐证[3]。
而GAC则集双方之所长，涵盖了应激诱导衰老和复制衰老的双重情况。
研究者们用各种外源刺激处理细胞诱导衰老，发现其他衰老标识（p16INK4α、p21Wif1等）能监测的细胞衰老GAC也行，但GAC能监测的其他却未必能响应。
在过氧化氢等氧化应激刺激下，GAC同其他各个衰老指标都高表达，但在有的刺激如电离辐射下，细胞内仅GAC表达上升，其他标识却“无动于衷”。
图注：应对外源刺激时，GAC和其他衰老标识的表达上升
其次，他们又通过长时间培养的方式获取复制衰老细胞，得到了和应激诱导衰老细胞中相似的结果：只要GAC高表达的，其他衰老标识均“如影随形”，如p16INK4α、p21Wif1、SASP等高表达，Ki67、Lamin B等低表达。
图注：GAC的表达（红）随复制衰老而上升
No.3
GAC没有组织特异性
在对小鼠的检测中发现，GAC能在心肝脾肺肾等所有检测器官或组织中表达，也就是说，GAC对衰老的监测不会因为“工位”不同而“罢工”。
图注：老年小鼠中（约为人类60+），GAC在各个器官中均表达
背调结束，GAC完全符合“衰老监测仪”上岗条件，表现优秀，予以录用，接下来便是发掘它优势的环节。
在对GAC的研究中，研究者们还发现发现：GAC实时监测系统似乎更适用于中年时期，GAC在小鼠中的表达随着年龄的增加显著增加，但是这种趋势到了晚年却略有回落。
再仔细查看研究内容才发现，原来是因为实验中所用到的老年小鼠存活量较低，存活下来的都是比较健康的，因此，我们也能推断出，GAC能更早、更精准地检测衰老相关健康状况。
图注：小鼠GAC表达随年龄增加而增加，但不适用于晚年时期
研究者们去探索了中年个体身上GAC表达和死亡率、衰老相关疾病的相关性，然后惊奇地发现，中年个体的死亡率和GAC表达量高度相关！GAC表达越高，寿命越短。
图注：中年GAC表达越高，寿命越短
于是在接下去的研究里，他们又去尝试探索GAC表达与衰老相关疾病之间的关联，并选择了大脑和心脏作为“初尝试”研究对象。遗憾的是，大脑方向并没有取得理想的成果，GAC的表达与学习和记忆无关。
但是他们的确找到了一项重要结果，GAC表达和心脏肥大、心脏功能下降的关联：随着GAC表达的上升，心脏左心室前壁和后壁显著增厚，左心室容积随之降低，最终造成心脏射血等功能的降低。
图注：GAC表达高的中年小鼠心脏肥大、心功能较低
这项结果完美地解释了晚年小鼠整体GAC表达量下降的原因：那些真正高GAC表达的鼠都在统计前死去了。而在这个心脏衰老病变的过程中，研究者们表示，对GAC的表达的监测可以筛选出1/5的高风险人群，在他们的心脏病表现出来之前就起到“预言”的作用。
除了心脏的衰老相关病变，相比对实际年龄的响应，GAC似乎也更适合对疾病情况的预警。
当用外源刺激诱导损伤，小鼠体内的GAC水平能迅速升高，并在短时间内攀升至100倍，而在用经典senolytic药物达沙替尼+槲皮素清除衰老细胞进行治疗后，不仅小鼠衰老状况得到了大幅改善，其GAC水平也同步回落，GAC的监测灵敏度显著如斯。
图注：外源刺激下GAC表达激增，衰老细胞清除药物处理后GAC表达迅速回落
疾病初露端倪就迅速响应，得到有效治疗就火速撤离，作为“衰老检测仪”，GAC监测的重点在于衰老相关疾病风险和死亡风险，而非自然衰老，而这也正是GAC能在众多衰老监测标识中脱颖而出的最大优势。
GAC只是一款衰老标识，但是在研究者们的“妙手”之下却能成为预测衰老、疾病和死亡的“监测器”。看完上述介绍，是不是对GAC产生了浓厚兴趣？亦或是对研究内容产生了很多疑问？
当然，GAC的神奇之处远不止推文中展示的那些，想要了解更多，还得听研究者亲自讲解。时光派第三届衰老干预论坛中，本文GAC研究的主要负责人刘宝华老师将为大家详细讲解本项研究，并解答大家的疑惑，和大家友好交流。
参考文献：
[1] Sun, J., Wang, M., Zhong, Y., Ma, X., Sun, S., Xu, C., Peng, L., Li, G., Zhang, L., Liu, Z., Ai, D., & Liu, B. (2022). A Glb1-2A-mCherry reporter monitors systemic aging and predicts lifespan in middle-aged mice. Nature communications, 13(1), 7028. https://doi.org/10.1038/s41467-022-34801-9
[2] Storer, M., & Keyes, W. M. (2017). Detection of Senescence Markers During Mammalian Embryonic Development. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.), 1534, 199–210. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-6670-7_19
[3] Reyes, N. S., Krasilnikov, M., Allen, N. C., Lee, J. Y., Hyams, B., Zhou, M., Ravishankar, S., Cassandras, M., Wang, C., Khan, I., Matatia, P., Johmura, Y., Molofsky, A., Matthay, M., Nakanishi, M., Sheppard, D., Campisi, J., & Peng, T. (2022). Sentinel p16INK4a+ cells in the basement membrane form a reparative niche in the lung. Science (New York, N.Y.), 378(6616), 192–201. https://doi.org/10.1126/science.abf3326
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