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导读
近日，武汉大学沈晓课题组首次报道了一种光催化偕-二氟烯烃和α,β-不饱和羰基化合物的串联环化反应，合成了一系列高度官能团化的单氟环己烯衍生物。该反应具有广泛的底物范围（>30个实例）、优良的收率（高达86%）以及高非对映选择性（>20:1 dr）。此外，产物的后期衍生化进一步证明了该反应的实用性。文章链接DOI：10.1002/anie.202303218
正文
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在生物活性分子中选择性的引入氟原子通常可以提高其亲脂性、生物利用度和稳定性。因此，含氟有机分子在生命科学领域发挥了重要的作用。在各种有机氟化合物中，单氟烯烃作为酰胺的非水解性模拟物，具有重要的价值（Scheme 1a）。例如在抗肿瘤剂A和缓激肽拮抗剂B中，均含有单氟环己烯单元（Scheme 1b）。目前，化学家们已开发多种非环状单氟烯烃的合成方法。然而，使用非环状起始原料，进行高度官能团化单氟环己烯的立体选择性合成极具挑战。其中，单氟1,3-二烯和烯烃之间的Diels-Alder反应作为最直接的方法之一，但此类反应的底物范围有限，并且非对映选择性通常较低（Scheme 1c）。值得注意的是，前期单氟环己烯的合成依赖于双电子过程。近年来，化学家们开发了一系列光氧化还原催化自由基极性交叉反应，合成了结构多样的偕-二氟烯烃。2022年，沈晓课题组（Chem Catal. 2022, 2, 1380.）报道了一种光催化α-硅基醇与三氟甲基化烯烃之间的反应，合成了一系列偕-二氟烯烃。其中，质子耦合电子转移（PCET）促进的光催化自由基Brook重排是反应的关键步骤。受此启发，沈晓课题组设计了一种反应模型（Scheme 1d）。首先，1经光催化自由基Brook重排后生成亲核自由基I，I可与缺电子烯烃2进行分子间自由基加成生成中间体II。随后，中间体II通过六元环过渡态进行分子内自由基加成生成中间体III，中间体III可以被还原为碳负离子IV，然后进行β-F消除后生成环化中间体V。或者，自由基II可能先被还原为碳负离子III’，碳负离子III’经加成消除过程生成环化中间体V。环化中间体V经进一步的后处理脱去硅基，可获得目标产物3。近日，武汉大学沈晓课题组首次报道了一种光催化偕-二氟烯烃和α,β-不饱和羰基化合物的串联环化反应，合成了一系列高度官能团化的单氟环己烯衍生物（Scheme 1d）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以偕-二氟烯烃1a与α,β-不饱和酯2a作为模板底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以[Ir(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6（3.0 mol%）作为光催化剂，NaHCO3（2.0 eq.）作为碱，6 W 蓝色LEDs（460 nm）作为光源，在PhCl溶剂中室温反应36 h后，再在HCl/EA条件下室温反应1 h，可以86%的分离收率得到产物3a，dr > 20:1。
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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，当偕-二氟烯烃底物1中的R为不同电性取代的芳基时，均可顺利反应，获得相应的产物3a-3s，收率为45-86%，dr > 20:1。其次，当偕-二氟烯烃底物1中的R’为-C2H5、-C5H11和-C7H15时，也能够可顺利反应，获得相应的产物3t-3v，收率为54-59%，dr > 20:1。此外，当α,β-不饱和酯2中的R’’为各种烷基以及芳基时，也与体系兼容，获得相应的产物3w-3ad，收率为60-86%，dr > 20:1。然而，β-取代的α,β-不饱和酯，未能顺利的与1a进行反应，如3ae-3ag。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者进一步将底物范围扩展至α,β-不饱和酮和α,β-不饱和酰胺（Scheme 3）。首先，α,β-不饱和酰胺4a可与1a在标准条件下顺利进行反应，可以53%的收率得到产物5a，dr > 20:1。含有游离NH2的α-甲基取代的α,β-不饱和酰胺4b，也是合适的底物，可以38%的收率得到产物5b，dr为7:1。其次，α,β-不饱和酮6也能够与1a在标准条件下顺利进行反应，可以55%的收率得到产物7，dr > 20:1。
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随后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。首先，3a在LiAlH4条件下进行还原，可以78%的收率得到二醇化合物8，dr > 20:1，其结构和立体化学由单晶确证。其次，3a在NaOH/PhNEt3Cl条件下进行分子内酯化反应，可以64%的收率得到化合物9。同时，作者提出了一种酯基的酸性α-C-H的攫取诱导了3a的反式-顺式异构化，进而促进了分子内酯化的过程。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Scheme 5）。首先，硅基醚化合物10与2a在标准条件下反应时，10的转化率低于5%，并且没有获得产物3a或11，表明了OH基团对串联环化反应至关重要（Scheme 5a）。其次，在1a和2a的标准反应体系中加入TEMPO时，反应完成被抑制，且通过HRMS检测到化合物12的生成，从而表明了反应涉及光催化自由基Brook重排的过程（Scheme 5b）。同时，在1a和2a的标准反应体系中，还以4%的分离收率得到分子内环化产物9，从而表明了顺式异构体在后处理过程中可以快速进行分子内酯交换反应，而反式异构体足够稳定（Scheme 5c）。此外，Stern-Volmer荧光淬灭实验进一步验证了光催化剂[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)](PF6)与底物在碱性条件下的相互作用（Scheme 5d）。开/关灯实验表明，反应不太可能通过自由基链机理进行（Scheme 5e）。
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最后，作者进行了相关的DFT计算，进一步解释反应的非对映选择性（Scheme 6）。在pathway a中，由于TS-1比TS-2中的空间斥力小，导致反应具有高非对映选择性。在pathway b中，两种可能的离子过渡态（TS-1’与TS-2’）的比较也给出了相同的主要非对映异构体。这两种途径都可能参与上述的反应。在有利的过渡态（TS-1或TS-1’）中，烷氧羰基优选位于平伏键位置以避免空间排斥。
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总结
武汉大学沈晓课题组首次报道了一种光催化偕-二氟烯烃和α,β-不饱和羰基化合物的串联环化反应，合成了一系列高度官能团化的单氟环己烯衍生物。同时，该反应具有底物范围广泛、收率优良、反应条件温和、非对映选择性出色等特点。此外，通过后期的衍生化，进一步证明了反应的实用性。
文献详情：
Zhengyu Li, Yizhi Zhang, Yunxiao Zhang, Xingyi He, Xiao Shen*. Diastereoselective Synthesis of Monofluorocyclohexenes through Photocatalyzed Cascade Cyclization of gem-Difluoroalkenes and α , β -Unsaturated Carbonyl Compounds. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202303218
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